По РАКЕЛЬ ДЕ ЛИМА КАМАРГО ДЖОРДАНО, Ренато Манчини заблудился, РОБЕРТО ДЕ КАМПОС ДЖОРДАНО, ТЕРЕЗА КРИСТИНА ЗАНГИРОЛАМИ & ВИВИАН МАЙМОНИ GONALVES*
Почему мы не обеспечиваем себя производством вакцин и биофармацевтических препаратов в целом?
В июне 2021 года мы, к сожалению, продолжали наблюдать самый крупный кризис в области здравоохранения в нашей истории. Общеизвестно, что Бразилия имеет уникальную структуру вакцинации на глобальном уровне, уже проверенную в других случаях, Национальную программу иммунизации (PNI).[Я], вставленный в Единую систему здравоохранения, SUS. Однако непременным требованием для запуска этой машины является наличие вакцин.
У нас есть большие парки для промышленного производства иммунобиологических препаратов в Bio-Manguinhos/Fundação Oswaldo Cruz и Instituto Butantan, двух государственных учреждениях, которые являются источником гордости для бразильского народа – наряду с другими более мелкими учреждениями по всей стране. Однако в разгар этой пандемии мы оказались зависимы от импорта активных фармацевтических ингредиентов (АФС).[II] или даже уже разработанный продукт, который будет разливаться только в Бразилии. И это несмотря на то, что у нас также есть центры передового опыта фундаментальных исследований в нескольких университетах и государственных институтах, способные разрабатывать различные решения для этой вакцины.
Работа этих групп продолжается и сегодня, но превращение этих предложений в продукт, доступный для борьбы с COVID-19, займет больше времени, чем у большинства уже доступных вакцин и более чем 100 кандидатов, которые в настоящее время проходят клинические испытания по всему миру. На момент написания этого текста ни одна вакцина, разработанная в основном в Бразилии или с использованием национальных технологий, не находилась на стадии III клинических испытаний. Таким образом, мы находимся во власти беспорядочной и, следовательно, неэффективной политики, а также производственных возможностей других стран по получению вакцин за рубежом.
Почему мы не самодостаточны в производстве вакцин и биофармацевтических препаратов в более широком смысле? Как можно решить эту проблему национальной безопасности? Мы взяли интервью у нескольких участников, участвующих в разработке и производстве биологических лекарств в Бразилии, чтобы понять эту ситуацию, как можно увидеть в благодарностях в конце этого текста. Ваш вклад был неоценим в этом размышлении. Однако последующие идеи являются исключительно ответственностью авторов, которые стремились взглянуть на проблему сквозным взглядом, интегрируя ее многочисленные аспекты также с точки зрения инженерных и промышленных производственных процессов. Этим мы надеемся внести свой вклад в дебаты, которые уже ведутся ABC Vaccines GT.[III]
Установление государственной политики по производству вакцин с использованием национальных технологий, несомненно, будет зависеть от сложных политических решений, учитывающих различные аспекты проблемы. Здесь мы поднимаем некоторые темы, которые мы рассматриваем для структурирования: концепция вертикальной производственной цепочки; нормативный вопрос; вопрос финансирования, включая активное использование покупательной способности правительства (Министерство здравоохранения, MS/SUS); передача технологий в области биофармацевтики, как это предложено программой «Партнерство ради производственного развития» (PDPs).[IV]; проблема наличия критической массы высококвалифицированных кадров. Эти идеи кратко изложены ниже.
Консолидация производственной цепочки как государственная политика
В прошлом в Бразилии предпринимались попытки обеспечить самообеспеченность вакцинами, например, Национальная программа самообеспеченности иммунобиологическими препаратами (PASNI).[В]. Однако на сегодняшний день нам не удалось реализовать комплексную систему, основанную на национальных технологиях и способную освоить всю дугу от фундаментальной науки до промышленных технологий. Напротив, в последние десятилетия подход к передаче технологий все больше становится доминирующим (как сейчас происходит с вакцинами против SARS-COV-2 от компаний Butantan и FioCruz). Таким образом, существует ряд узких мест, но мы считаем, что лучший способ их преодоления — это системно подходить к проблеме: необходимо консолидировать систему науки, технологий, инноваций и промышленного производства, основанную на Государственная политика (и не только правительства) последовательна и интегрирована с секторами экономики, которые могут способствовать решению этой задачи.
Производство вакцин требует сложной структуры: от групп фундаментальной науки, разрабатывающих новые предложения по вакцинам, до крупных промышленных предприятий. Эта цепочка должна присутствовать в стране, хотя заключение контрактов на оказание услуг за границей и импорт ресурсов, вероятно, будет продолжаться в долгосрочной перспективе.
Первым звеном этой цепочки являются высококвалифицированные биотехнологические исследовательские группы. в кремнеземе молекулярная биология, планирование и анализ испытаний в естественных условиях. В этом аспекте в университетах и государственных исследовательских институтах Бразилии мы уже обладаем важной компетенцией, созданной десятилетиями напряженной работы. Вопрос здесь в финансировании содержания этих групп и расширения их численности.
К сожалению, сегодня у нас очень плохая ситуация в стране.[VI], быстрое преодоление которого будет иметь важное значение для того, чтобы мы не потеряли это интеллектуальное наследие.
Однако эти группы должны быть связаны с цепной последовательностью. Должна быть связь между фундаментальными исследованиями и развитием и совершенствованием промышленного процесса, что позволит увеличить масштабы производства. Другими словами, мы считаем, что между открытием антигенов и биотехнологией отсутствует координация. Необходимо спроектировать крупномасштабный производственный процесс, идущий от вверх по течению (подготовка исходных материалов, поддержание банков клеток и многие другие операции), через биореакторы (от яиц с эмбрионами до культур клеток животных), до вниз по течению (выделение и очистка действующего вещества, стабилизирующая рецептура, выбор адъювантов, упаковка вакцины). В то же время анализ технико-экономической жизнеспособности (а также воздействия на окружающую среду, почему бы и нет?) должен проводиться с самого начала концепции процесса. Эта координация, которая в настоящее время недостаточна или отсутствует, позволит нам вернуться к начальным этапам разработки, когда это необходимо, в интерактивном процессе для увеличения производства, стабильности, качества и экономической эффективности. Это включает в себя обратную связь между технологическим персоналом и персоналом молекулярной биологии, а в конечном итоге даже «возвращение к чертежной доске», чтобы переделать клон, чтобы он соответствовал характеристикам, которые будут важны для промышленной переработки API. Эти элементы являются частью повседневной жизни компаний, производящих лекарства и вакцины по всему миру. Неслучайно несколько вакцин против SARS-CoV-2, которые сейчас используются или которые будут одобрены в ближайшее время, созданы крупными фармацевтическими компаниями, связанными с биотехнологическими компаниями, чье комплексное видение этих этапов позволяет быстро продвигаться в развитии технологий.
Кроме того, прежде чем мы достигнем промышленного процесса, необходимо произвести партии для клинических испытаний в условиях надлежащей производственной практики, что является важным промежуточным шагом, который требует, чтобы биопроцесс уже был определен, чтобы затем реализовать его в специально построенных лабораториях, работающих с высокими затратами. , используя надежную среду качества и требуя инвестиций в валидацию процессов и аналитические тесты.[VII].
Международный опыт показывает, что существует необходимость координации некоторых из этих шагов с участием нескольких агентов. Обычно их выполняет не конечный продюсер. Найм производственных служб (CMO) и исследовательских услуг (CRO) является обычной практикой в этой области. Таким образом, государственная политика обязательно должна включать поощрение создания национальных компаний такого типа.
С другой стороны, само производство требует ресурсов и услуг, которые в значительной степени могут быть предоставлены малыми и средними компаниями, в том числе стартапов e спин-офф. Услуги и продукты можно заказывать у этих компаний при поддержке правительства, например, посредством положений о национальном участии в государственных контрактах. Аналитические тесты, узкоспециализированное сырье (например, смолы, мембраны, реагенты), не говоря уже об оборудовании (как для производств, так и для анализа) сейчас по существу импортируются, и эту ситуацию необходимо постепенно менять. Мы считаем, что серьезным препятствием здесь может стать наличие квалифицированных кадров. Мы должны организовать привлекательную среду для сотрудников, которых мы обучаем в наших государственных университетах и которые часто испытывают трудности с позиционированием себя на рынке. Нам необходимо привлечь умы бразильских мужчин и женщин, которые искали возможности за границей, а также квалифицированных иностранных специалистов.
Правительственная программа, которая поощряет и финансирует группы и компании заниматься инжинирингом, возможно, в дизайне, вдохновленном опытом НДП – но с гарантией непрерывности (без судебных перерывов), мы повторяем, как и государственная политика – могла бы быть решением, которое поможет заполнить этот пробел. Уже имеется консолидированный опыт в этой области, такой как, например, программа PIPE-FAPESP по финансированию малых высокотехнологичных компаний, которая может быть инкорпорирована. Главным образом в этой среде у Бразилии открываются лучшие возможности для разработки инновационных технологических платформ, открывающих возможности для предложения и, возможно, быстрой разработки национальных решений наших проблем. Какой была бы вспышка Зика несколько лет назад, если бы в стране была хотя бы быстро развивающаяся технологическая платформа для предложения вакцины? Очевидно, что масштаб глобальной проблемы пандемии Covid-19 предоставил нам возможность посмотреть на ситуацию с вакцинами, произведенными за рубежом, чего не произошло со вспышкой Зика, которая была ограничена странами Латинской Америки и представляла небольшой риск для стран. глобального Севера. Разница, которую оказывает государственная политика в этой области, наглядно иллюстрируется оксфордской вакциной. Именно правительство Великобритании в течение многих лет вкладывало в этот университет исследовательские средства для разработки платформы. Результат был виден на практике, когда Великобритания стала одной из первых стран с высоким уровнем охвата вакцинацией против COVID-19.
Завершающим звеном производственной цепочки являются промышленные предприятия. Мы считаем, что последовательная политика должна основываться на той структуре производства, которая у нас уже есть, в государственных институтах. Конечно, в качестве важной поддержки можно также поощрять альтернативы в частном секторе. Точно так же нельзя стигматизировать передачу технологий, которая, безусловно, будет продолжаться, как альтернативное решение, хотя она не должна быть препятствием для национального развития.[VIII]. Но мы утверждаем, что основой поддержки нашей автономии будут такие общественные институты, как Бутантан и ФиоКруз. Однако управление этими институтами должно быть изменено. Конечно, их исследовательские лаборатории нуждаются в поддержке и расширении (как уже упоминавшееся первое звено в цепочке). Но у производства есть и другая сфера применения, требующая оперативности и административной гибкости. В качестве примера: Bio-Manguinhos сегодня является одним из шестнадцати научно-технических подразделений Фонда Освальдо Круза. Это подразумевает необходимость соблюдения закона о торгах 8666/93, который регулирует закупки в государственном секторе. Фонд Бутантан имеет аналогичный профиль. Эти связи необходимо развязать. Управление отраслью, обслуживающей 8666, становится трудным упражнением в навыках и адаптации. Огромные усилия, которые могут быть направлены на улучшение процессов и продуктов, необходимо вложить, например, в закупку работ и участие в тендерах. И часто с очень плохими результатами. Покупка перчаток по самой низкой цене является частью трагического анекдота в этом секторе, который из-за их постоянных дефектов вынуждает технических специалистов использовать два из них внахлест. Или заключение контракта на работы, требующие высокой специализации, в том числе по самой низкой цене, выполненное без воли подрядчиков, будущих пользователей, в результате чего тендер выиграла компания, которая имела «неформальные связи» со строительными компаниями, которым уже предъявлены иски за отсутствие поставок аналогичных товаров. работать в рамках спецификации. Дантесовские ситуации, которые необходимо преодолеть путем переформулировки законодательства. Как нет смысла использовать закон 8666 для исследовательской деятельности в университетах и государственных институтах, так нет смысла использовать его и для промышленных закупок. То же самое можно сказать и о процессах импорта материала для исследований. Необходимо срочное переформулирование правовой базы. То, что нам приходится иногда месяцами ждать реагента, необходимого для исследований, губительно для проектов и для конкурентоспособности.
С другой стороны, необходимо изменить административную структуру государственных институтов, по крайней мере, в отношении производственных секторов. От отраслевого сообщества уже есть зрелые предложения, такие как преобразование Bio-Manguinhos в публичную компанию.[IX], полностью контролируемый государством. Эту дискуссию необходимо срочно углубить.
Регуляторный вопрос
Это очень деликатный вопрос. Anvisa, несомненно, играет важную роль в обеспечении качества продукции, предлагаемой населению, и никто не может защищать смягчение критериев, которое могло бы нанести вред этой миссии. С другой стороны, мы считаем, что, если эти критерии будут соблюдаться, действия этого агентства также должны стать частью национальной государственной политики в отношении вакцин. Эту политику необходимо рассматривать системно, где каждая ее часть взаимосвязана с другими. Здесь есть несколько моментов, которые можно проанализировать и улучшить. Примером может служить ускоренный процесс аккредитации лабораторий и производственных подразделений, которые уже работают с аналогичной продукцией.
С другой стороны, примечательна подготовка сотрудников этого агентства. Однако за рубежом существуют модели, в которых сами агентства имеют исследовательские лаборатории. Когда нет отличных лабораторий, в том числе разрабатывающих методологии, естественной тенденцией является принятие консервативных критериев. И нельзя отрицать, что политика «снятия крышек» с этих критериев агентствами в центральных странах, штаб-квартирами крупных фармацевтических корпораций, может быть тайной стратегией контроля со стороны олигополий.[X]. Таким образом, техническая команда Anvisa, которая проводит передовые исследования, может иметь основополагающее значение для обеспечения нашей суверенной промышленной политики, критически учитывая требования агентств в других странах. Для консолидации этого предложения, безусловно, потребуются десятилетия. Первоначально соглашения о сотрудничестве с лабораториями в центрах передового опыта в университетах/институтах Бразилии и о стажировках за рубежом будут иметь важное значение, но в среднесрочной перспективе это изменение роли Anvisa, переход от по существу надзорного агентства к формулированию критериев анализа и оценки, может стать решающим фактором. очень важная отличительная черта для страны.
Весь этот вопрос включает в себя очевидный контраст между «желанием лучшего для людей» и развитием национальной промышленности. С подобной проблемой столкнулись страны, которые сегодня являются крупнейшими поставщиками ресурсов в мире, например, Индия и Китай. И с ними ежедневно сталкиваются страны с традициями в области биотехнологий, но находящиеся за пределами оси западной фармацевтической промышленности ( большая аптека), таких как Куба и Россия. Соглашения о сотрудничестве с этими странами, в том числе и в этой области, могут иметь большую ценность. Одной из возможностей в Бразилии могло бы стать создание своего рода научного совета для консолидации политики регулирования с участием национального научного сообщества.
Вопрос финансирования
Финансирование национального парка по производству вакцин – или, в более общем плане, биофармацевтических препаратов – очевидно, является решающим моментом и будет обязанностью государства. BNDES уже имеет богатую историю создания PDP, программы, которая связывает национальные частные компании в соглашениях о передаче технологий с иностранными компаниями, с государственным сектором через Bio-Manguinhos, Butantan, Tecpar и с Министерством здравоохранения для производства биофармацевтических препаратов. Этот опыт взаимодействия между секторами может оказаться очень важным при разработке и финансировании программы, подобной описанной здесь. Однако возникают большие трудности с обеспечением непрерывности ПРП при смене правительства – отсюда важность наличия государственной программы, а не правительственной.
Важнейшим моментом в этой системе является роль государственных закупок. SUS является основным покупателем фармацевтических и иммунобиологических препаратов. Таким образом, покупательная способность правительства является центральным элементом экономической поддержки всего этого строительства. Концепция, единственной целью которой является наименьшая цена, по-видимому, может быть предпочтительнее с точки зрения государственных счетов в либеральной экономической концепции. Однако необходимо понимать, что именно Союз должен обеспечить устойчивость системы. Гарантия приобретения национальной продукции по справедливой цене, независимо от попыток демпинг иностранными производителями, является тем элементом, который придаст устойчивость предложению о самодостаточности.[Xi]. Были ситуации, когда отсутствие этой политики со стороны Министерства здравоохранения приводило к провалу местных предприятий – ярким примером был национальный рекомбинантный инсулин. Сегодня такая же неуверенность может висеть в воздухе для компаний PDP. Эту ошибку невозможно повторить; Существует потребность в государственном финансировании для консолидации такой сложной области, как вакцины. И одной из форм финансирования является гарантия покупки по справедливой цене. Как построить прозрачную и эффективную систему ценообразования? Еще раз, рассмотрение таких решений в комитете с участием технического и научного сообщества, институционального представительства исполнительной и законодательной власти, а также организованного гражданского общества могло бы стать интересным способом решения этой важной проблемы.
Еще одним важным моментом является финансирование клинических исследований, планирование и проведение которых уже доминирует на национальном уровне. Тесты на начальном этапе, возможно, даже на этапе I, также могут поддерживаться агентствами по финансированию исследований, такими как FINEP/CNPq и FAP, тогда как этапы II и III могут иметь источники государственного финансирования от BNDES и, в конечном итоге, от FINEP.
Квалифицированные люди
Было бы излишним настаивать на важности наличия критической массы ученых, техников и исследователей из самых разных областей, которые взаимодействуют в этой трансверсальной отрасли. От медицины до фармацевтики, от инженерии до статистики, от биохимии до биоинформатики. У нас есть значительное количество учебных центров в Бразилии для студентов и аспирантов, но мы заметили, что многие из этих людей не работают в промышленных биотехнологических компаниях, занимающихся здоровьем человека.
Помимо стремления к консолидации этих учебных центров, необходимо расширять их, углублять программы обмена, репатриации мозгов и привлечения талантов из-за границы. Путь камней известен, но отсутствует последовательная политика, которая на протяжении десятилетий способствовала бы развитию этих ситуаций. Стимулом в этом направлении станет сама реализация Государственной программы по консолидации отечественной иммунобиологической отрасли, в том числе создание новых высокотехнологичных компаний, присутствие которых может быть обязательным требованием в предложениях, вносимых в эту программу.
В конечном счете, мы считаем, что большие кризисы могут создавать большие возможности. Реиндустриализация Бразилии после трагического периода нашей истории, полной неудач, может и должна охватывать области высоких технологий с социально-экологически правильными производственными системами. Мы ожидаем, что на национальном уровне распространится понимание важности включения в этот процесс реиндустриализации биофармацевтического производственного парка, сектора, который может придерживаться концепций устойчивого производства, производя вакцины не только для Бразилии, но и для экспорта, особенно в соседние страны Латинской Америки. Америка, для стран глобального Юга и в будущем для всей планеты. Совместная мечта, возможно, однажды станет реальностью.
PS Авторы безмерно признательны за внимание, которое нам оказали в длинных интервью уважаемые эксперты. Очевидно, что представленные здесь идеи являются исключительной ответственностью авторов, но вклад этих коллег значительно обогатил наш взгляд на тему. Поэтому мы хотели бы поблагодарить доктора Антонио Барбозу, Bio-Manguinhos; Проф. Хорхе Калил, FM-USP; Проф. Леда Кастильо, Коппе-UFRJ; д-р Лучиано Вилела, Biomm; доктор Педро Палмейра, консультант фармацевтических и биотехнологических компаний; Доктор Тьяго Марес Гиа, Bionovis.
*Ракель де Лима Камарго Джордано является старшим профессором кафедры химического машиностроения UFSCar.
*Ренато Манчини заблудший Он является научным исследователем в Институте Бутантана.
*Роберто де Кампос Джордано является старшим профессором кафедры химического машиностроения UFSCar.
*Тереза Кристина Зангиролами является старшим профессором кафедры химического машиностроения UFSCar.
*Вивиан Маймони Гонсалвес Он является научным исследователем в Институте Бутантана.
Примечания
[Я] PNI была создана в 1973 году, то есть даже до создания SUS Конституцией 1988 года, в которую она была незамедлительно включена. За прошедшие годы эта программа достигла больших успехов, таких как Национальная кампания вакцинации против менингококкового менингита в 1975 году, когда всего за четыре дня было вакцинировано 9 миллионов человек в столичном регионе Сан-Паулу, а также ликвидация полиомиелита в Бразилии, что последний случай был зарегистрирован в 1989 году.
[II] Активный фармацевтический ингредиент является основным веществом фармацевтического продукта; в случае вирусных вакцин это молекула, неактивный вирус, аттенуированный вирус или вирусный вектор после его производства и очистки в промышленном масштабе.
[III] Вакцины для Бразилии. Рабочая группа Бразильской академии наук. Апрель 2021 г. Доступно по адресу: http://www.abc.org.br/.
[IV] Партнерства для производственного развития (ПРП) являются частью механизма промышленной политики, направленного на расширение доступа к стратегическим и/или дорогостоящим лекарствам для стран Юга, способствующего национальному развитию для снижения затрат на импорт. Минздрав заключает соглашения с частными лабораториями о передаче технологии производства государственным лабораториям. В течение периода передачи правительство гарантирует частным лабораториям эксклюзивные права закупок. По истечении срока государственная лаборатория становится держателем технологии и становится производителем и поставщиком СУС.
[В] PASNI была создана в 1986 году, чтобы справиться с огромным кризисом в производстве иммунобиологических продуктов в Бразилии. Программа позволила восстановить государственные институты с целью сделать страну независимой в производстве сывороток и вакцин к 1990 году, инвестируя в приобретение оборудования, адаптацию мощностей и модернизацию производственных процессов (Ибаньес, Вен, Фернандес. Самостоятельно). достаточность производства иммунобиологических препаратов и создание Биотехнологического центра Института Бутантана, Cad. hist. ciênc, 2007, 3(1): 9-34. Доступно по адресу: http:// periodicos.ses.sp.bvs.br. /scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1809-76342007000100002&lng=en).
[VI] После значительного увеличения расходов на НИОКР со стороны CAPES, CNPq и FNDCT с 2004 года и далее, достигших чуть более 13 миллиардов реалов в 2015 году, оценка исполнения федерального бюджета на поддержку научных и технологических исследований в Бразилии упала до чуть более 2 миллиардов реалов. в 2020 г., опустившись до более низких значений, чем в 2000 г. (Коллер, П. Федеральные инвестиции в исследования и разработки: оценка на период 2000-2020 гг., Техническая примечание 56, Diset-Ipea. Доступно по адресу: http://repositorio.ipea). .gov.br/bitstream/11058/9656/1/NT_56_Diset_Investimentos%20federais%20em%20pesquisa%20e%20desenvolvimento.pdf)
[VII] Много говорилось о том, что проблемой будет отсутствие мест для производства в условиях хорошей производственной практики, не учитывая, что перед этим необходимо разработать производственный процесс (помимо упомянутой азбуки, примечание 4, см. также https://www12.senado.leg.br/noticias/infomaterias/2021/02/vacinas-brasileiras-lutam-para-ir-alem-da-pesquisa-basica)
[VIII] Если, с одной стороны, передача технологии является вариантом более быстрого удовлетворения ПНИ, поскольку продукт, сначала разлитый в бутылки, а затем наливом, начинает импортироваться в процессе процесса, с другой стороны, время для завершения передачи и Инвестируемые ресурсы должны быть тщательно оценены относительно возможности применения тех же ресурсов для местного развития технологии. Более того, время завершения передачи не может быть настолько долгим, чтобы технология или продукт в конце концов уже устарели.
[IX] Это предложение подробно описано в Силве, Соареше, Де Ла Веха, Ласерде. Инновации в государственном управлении: строительство компании Bio-Manguinhos, Порту-Алегри: Bookman, 2017.
[X] Методы или оборудование с большей чувствительностью постоянно применяются крупными компаниями, часто с большими инвестициями, без обязательной корреляции с качеством продукта, поскольку обнаружение, например, 0,1% примеси больше или меньше не может иметь никакого влияния. об эффективности продукта. Таким образом, крупные компании в конечном итоге оказывают давление на регулирующие органы, чтобы те приняли все более строгие критерии, которым могут следовать только они.
[Xi] В 1995 году импортная вакцина против гепатита В стоила 8,00 долларов США за дозу. В том же году бразильская вакцина против гепатита B, первая рекомбинантная вакцина, произведенная в Латинской Америке, начала испытываться в медицинском центре Фармакопеи США, и примерно через пять лет цена импортированной вакцины упала до 0,50 доллара США, в то время как ориентировочная стоимость стоимость производства национальной вакцины составила 0,35 доллара США (Cerqueira Leite RC, Tendências/Debates, Фолья-де-Сан-Паулу, 11 ноября 2001 г.)
